Primera experiencia con el dosaje de Dihidrotestosterona en la República Argentina

INTRODUCCIÓN AL TRABAJO PRESENTADO EN EL CONGRESO ARGENTINO DE UROLOGIA 2011 (Bs. As)

El trabajo Primera experiencia con el dosaje de Dihidrotestosterona en la República Argentina. Efecto de un inhibidor de las 5-α reductasas (dutasteride) en el control de la patología prostática y su aplicación en grupos de riesgo para Cáncer de Próstata fue presentado en el Congreso Argentino de Urologia (Buenos Aires 2-4 noviembre 2011) y su resumen puede encontrarse en la página web. En el mismo se muestran los resultados obtenidos por primera vez en la República Argentina con el dosaje de una hormona (DHT) y los efectos, entre otras cosas, de una medicación (dutasteride) en grupos de riesgo para cáncer de próstata. Este enfoque dirigido a reducir el número de punciones biopsias de próstata con resultados negativos intenta seleccionar con mayor precisión los casos antes de ser biopsiados con lo que se reducirían los inconvenientes que para el hombre y su familia significan la indicación de una punción. Tanto el resumen como el trabajo completo puede consultarse en la web pero debe tenerse en cuenta que es una comunicación científica por lo que no es de fácil lectura para quién no esté específicamente entrenado. En este sentido los autores quedan a total disposición para cualquier consulta.

Es muy importante conocer que esta es una primera aproximación al tema y solo el tiempo, el número de pacientes y la continuación de nuestros estudios podrán dar resultados definitivos.

Presentación Congreso Argentino de Urología 2011 Buenos Aires

Primera experiencia con el dosaje de Dihidrotestosterona en la República Argentina. Efecto de un inhibidor de las 5-α reductasas (dutasteride) en el control de la patología prostática y su aplicación en grupos de riesgo para Cáncer de Próstata.

Dres. Fernando PREMOLI*, Irma RE y Edgardo DOMINGUEZ.. GRUAS. Grupo Rosarino de Urología, Andrología y Sexología.

Resumen

Desde 1992 se utilizan los inhibidores de la 5α-reductasas (5ARI) que reducen la dihidrotestosterona (DHT) para tratar la hipertrofia prostática benigna (HPB). Después se investigó su empleo en la profilaxis y/o tratamiento del cáncer de próstata (CaP).  

Objetivo: En agosto 2010 comenzamos a dosar DHT plasmática con el objeto de: a) lograr cifras de referencia de DHT y determinarla en hombres con y sin cáncer de próstata, b) comprobar el efecto de los 5ARI sobre PSA y DHT en períodos (p) "off" de tratamiento del CaP con estrógeno transdérmico escrotal intermitente (ETEI), c) estudiar cambios en DHT y PSA con variación de dosis de 5ARI y d) determinar la utilidad del PSA y la DHT en grupos de riesgo (GdR) de CaP.

Pacientes y métodos: En 116 hombres de 28 a 82 años (~68.3) se efectuaron 196 determinaciones  de DHT plasmática. La DHT se midió por DIA Source DHT-RIA.KIPI9900 con un inmunoensayo específico. A 86 pacientes (pts), 56 (65.1%) con CaP y 30 (34.9%) sin CaP, se administró 0.5 mg de dutasteride con el desayuno. Para precisar la indicación, postergar o evitar la punción biopsia de próstata (PBP y, en base a tacto rectal (TR), PSA, y DHT se formaron 5 GdR para CaP. 1) Pts con PSA elevado (↑), TR no sospechoso y PBP (-), 2) Pts con PSA ↑ y densidad de PSA >15, 3) Pts graves ó con coagulopatías ó rehúsen PBP, 4) Pts con historia familiar de CaP deseosos de efectuar profilaxis, 5) Pts en que el costo/beneficio de la PBP no la justifica. Se incluyeron 20 pts: 14 en el 1,  2 en el 3, 1 en el 4, 3 en el 5. La conducta terapéutica se estableció de acuerdo a las variaciones de PSA, DHT y dosis de 5ARI.

Resultados:

La DHTplasmática en 196 determinaciones registró de 8 a 835 pg/ml (~154.1). En 23 pts sin CaP de 38-80 años (~65.30±9.72) y PSA 0.12 a 14.8 ng/ml (~6.05±4.41) la DHT basal varió entre 165 y 720 pg/ml (~343.78±136.30). En 15 pts. con CaP de 54-78 años (~68.13±6.27) y PSA de 0.04 a 39.2 ng/ml (~12.25±11.73),la DHT basal osciló entre 150-835 pg/ml (~303.80±166.06) sin diferencia significativas entre ambas poblaciones. La duración de los p “off” en 3 pts con bloqueo con ETEI y en el último período 0.5 mg de dutasteride aumentó: 526, 378 y 321 % respectivamente.

En los GdR el PSA basal varió entre 2.1 y 14.9 ng/ml (~8.81±3.77). Se administró dutasteride a todos. A 18 0.5 mg y el PSA descendió (↓) 29% (~28.72±41.23) y en 6, con 1 mg ↓ 36% (~35.66±15.98), la DHT en 9 con 0.5 mg  ↓ 46% (~46.11±62.88) y en 6 con 1 mg ↓ 40% (~39.5±42).

El PSA ↓ > 15% en 13,  < 15% en 4 y ascendió (↑) en 4; la DHT no varió en 1, ↓ <15% en 1, y descendió >15% en 13 (38-90%) y ↑ en 2, falta control en 3. El PSA y la DHT ↓ juntos >15% en 9, en 4 >15% sin registro de DHT1, en 2 DHT y PSA ↓ <1%, en 1 ↑ de PSA y 0 DHT y, en 3 ↓ de DHT  y ↑ de PSA. En 1 falta control. 

Conclusión:

El dosaje de DHT resulta útil para el control de pts con o sin CaP en tratamiento con dutasteride. La DHT basal no muestra diferencias significativas en hombres con o sín CaP por lo que no es marcador

* Domicilio postal. Ituzaingó 640 – 2000 Rosario – República Argentina

email. fernandopremoli@argentina.com  -  www.doctorprostata.com

de CaP. La respuesta del PSA y DHT al aumento de dosis permite un mejor seguimiento. Los grupos de riesgo para CaP controlando TR, PSA y DHT pueden resultar valiosos para disminuir las PBP con resultados negativos. El dutasteride y el control con DHT y PSA han prolongado sensiblemente los períodos “off” de los tratamientos con bloqueo hormonal intermitente. Es necesario ampliar nuestra investigación y otros estudios con mayor número de pacientes para obtener resultados definitivos

Palabras clave: DHT, Dutasteride, Cáncer de Próstata, Grupos de Riesgo

Abstract

First experiencewith Dihydrotestosterone testing in Argentina. 5α-reductase inhibitors (dutasteride) effects on prostate pathology and prostate cancer risk groups.

Dres. Fernando Premoli, Irma Re and Edgardo Domínguez. GRUAS. Grupo Rosarino de Urologia, Andrologia y Sexologia. Rosario, Santa Fe, Argentina. www.doctorprostata.com

Since 1992 5α-reductase inhibitors (5ARI) are applied on benign prostate hypertrophy (BPH) treatment lowering dihydrotestosterone (DHT). Later on they where tested on prophylaxis and/or treatment of prostate cancer (PC).

Purpose: On august 2010 serum DHT was first time tested trying to: a) obtain DHT standard in men with and without prostate cancer, b) check 5ARI effect on PSA and DHT on "off" periods of PC treatment with intermittent transdermal scrotal estrogens (ITSE) treatmentc) to explore changes in DHT and PSA with dutasteride varying doses and d) to check PSA and the DHT changes in PC risk groups.

Patients and methods: On 116 men aged 28 to 82 (~ 68.3) 196 plasma DHT were carry out. DHT was measured by day Source DHT-RIA.KIPI9900 with a specific immunoassay. To 86 patients (pts), 56 (65.1%) with PC and 30 (34.9%) without, 0.5 mg of dutasteride was given with breakfast. To improve prostate biopsy (PB) negative results and assembling DRE, PSA and DHT, 5 PC risk groups where developed. 1) Pts with increased (↑) PSA, normal DRE and (-) PB, 2) Pts ↑ PSA and PSA density > 15, 3) Pts with serious health problems, coagulation deficit or refusing PB, 4) Pts with PC family antecedents looking for PC prophylaxis (5) Pts in whom PB in view of cost/benefit is worthless. 20 pts were included: 14 in #1, 2 in # 3, 1 in #4 and 3 in # 5. Treatment was established according to PSA, DHT and 5ARI dose variations.

Results:Plasma DHT in 196 trial grade 8 to 835 pg/mL (~ 154.1). In 23 pts without PC 38-80 years (~65.30±9.72) and PSA 0.12 to 14.8 ng/ml (~6.05±4.41) basic DHT varied between 165 and 720 pg/ml (~343.78±136.30). In 15 pts. with PC 54-78 years (~68.13±6.27) and PSA from 39.2 to 0.04 ng/ml (~12.25±11.73) basic DHT ranged 150-835 pg/ml (~303.80±166.06) without significant difference between both populations. Last "off" period time on 3 pts under ITSEwith 0.5 mg dutasteride increased: 526, 378, and 321% respectively.

In the PC risk group basic PSA ranged from 2.1 to 14.9 ng/ml (~8.81±3.77). Dutasteride was administered to all. On 18 with 0.5 mg PSA decreased (↓) 29% (~28.72±41.23) and on 6, with 1 mg ↓ 36% (~35.66±15.98), on 9 with 0.5 mg DHT↓ 46% (~46.11±62.88) and on 6 with 1 mg ↓ 40% (~39.5±42). PSA decreased > 15 on 13, < 15% on 4 and increase (↑) 4; DHT even in 1, ↓ < 15% 1, and decreased > 15 per cent in 13 (38-90%), and rise on 2, lack control in 3. The PSA and the DHT ↓ together > 15% in 9, 4 > 15% without DHT1 record, in 2 DHT and PSA ↓ < 1%, 1 ↑ PSA and 0 DHT and in 3 ↓ of DHT and PSA ↑. 1 lack control.

Conclusion:

DHT test is useful for all pts under dutasteride treatment. Basic DHT does not show significant differences in men with or without PC therefore is not a PC marker. PSA and DHT response to increasing dutasteride doses allows better follow-up. PC risk groups cheking DRE, PSA and DHT may be of value decreasing prostate biopsy with normal results. Dutasteride have significantly prolonged “off" periods in PC pts under intermittent hormonal blockade. It is necessary to expand our research and other studies with greater number of patients to obtain definitive results

Key words: DHT, Dutsteride, Prostate Cancer Risk Groups

Introducción

Los inhibidores de la 5α reductasa (5ARI)disminuyenla conversión de testosterona (T) en dihidrotestosterona (DHT). En 1992¹ y para tratar la hipertrofia prostática benigna (HPB) comenzó a utilizarse el finasteride que actúa sobre la 5 α-reductasa 2 y con posterioridad el dutasteride² con efecto sobre las 5 α-reductasas 1 y 2.

Posteriormente en otra serie de ensayos, PCPT³, REDUCE⁴ ARTS⁵, REDEEM⁶, TARP⁷, COMBAT⁸ y otros^9-10 se investiga el uso de los 5ARI para la profilaxis y/o tratamiento del cáncer de próstata (CaP). En 2007¹¹ y 2009¹²  presentamos nuestra primera experiencia con dutasteride en  CaP. 

En todas estas investigaciones se determinó el efecto de los 5ARI sobre el PSA, con una dosis única y uniforme de 5 mg para el finasteride y 0.5 mg para el dutasteride, no señalándose en ninguna ocasión los valores de DHT plasmática ni el posible cambio de dosis.

Con el objeto de: a) determinar valores de referencia de DHT en hombres en nuestro medio, b) comparar los valores de DHT en hombres con y sin cáncer de próstata, c) comprobar el efecto de los 5 ARI sobre PSA y DHT y su efecto en los períodos "off" en CaP tratado con estrógeno transdérmico escrotal intermitente (ETEI), d) investigar cambios en las cifras de PSA y DHT con la variación de la dosis de 5ARI y, e) determinar en grupos de riesgo de CaP la utilidad del PSA y la DHT para seguir su evolución, comenzamos a dosar DHT plasmática en agosto 2010.

Pacientes y Método:

En 116 hombres de 28 a 82 años (~68.3) se efectuaron 196 determinaciones de DHT plasmática, una en 56, 2 en 47, 3 en 14 y 4 en uno. 66 (56.8%) con diagnostico previo de CaP. Simultáneamente se dosó PSA, en 152 casos, T en 63 casos y otras determinaciones generales (PEj. E2, FA,) conservando los remanentes de suero en nuestro banco¹³. Las determinaciones faltantes no se realizaron por tener similares recientes o por razones económicas. 

Las muestras de sangre se extrajeron a la mañana previo ayuno de 12 horas y respetando en el caso del PSA las condiciones pre-analíticas entre otras, 48 hs. sin eyaculación¹⁴ o ejercicio físico intenso. 

En 86 casos de esta serie, 56 (65.1%) con CaP y 30 (34.9%) sin CaP, se administró 0.5 mg de dutasteride con el desayuno manteniéndose el mismo horario en caso de variar la dosis.

Determinación de DHT: La muestra de sangre se recoge en tubo seco, luego se separa el suero y se almacena a menos 20°C hasta el momento de su determinación. La medición debe ser muy cuidadosa por la posibilidad de reactividad cruzada de anticuerpos a la testosterona. El radioinmunoensayo de DHT de doble anticuerpo utiliza como procedimiento una muestra de oxidación/extracción para extraer la mayor parte de la testosterona junto con un inmunoensayo específico para la DHT. La DHT (5 α-Dihidrotestosterona) se midió por DIA Source DHT-RIA.KIPI9900. Este procedimiento sigue el principio básico de radioinmunoensayo donde hay competencia entre el antígeno radiactivo y no radiactivo para un número determinado de sitios de unión. La cantidad de Iodo-125 unido al anticuerpo es inversamente proporcional a la concentración del analito.

Determinación de PSA: Se utilizó la tecnología que ya describiéramos previamente.^15-17

Grupos de Riesgo para CaP: Tomando como base el examen clínico, las determinaciones de PSA y DHT y la administración de dosis variables de dutasteride y con el objeto de: precisar las indicaciones de la PBP, postergar o evitar su realización, se formaron 5 grupos de riesgo para CaP. 1) Pacientes con PSA elevado, tacto rectal (TR) no sospechoso y una o más PBP negativas, 2) Pacientes con PSA elevado y volumen prostático aumentado con densidad de PSA >15, 3) Pacientes en mal estado general ó con severas contraindicaciones hematológicas (anticoagulación) ó que se nieguen a la PBP, 4) Pacientes con antecedentes familiares de CaP sin evidencias clínicas ni de laboratorio de CaP que deseen efectuar profilaxis, 5) Pacientes quienes de común acuerdo con el urólogo consideren que el costo/beneficio de la PBP no la justifica o resulta innecesaria.

Se incluyeron 20 pacientes, 14 en el grupo 1,  2  (4-5) en el grupo 3, 1 (13) en el grupo 4, 3 (7-15-19) en el grupo 5,

A todos los pacientes se les efectuó PSA y DHT basal y se les administró inicialmente 0.5mg de dutasteride repitiendo las determinaciones a los 4 meses. La conducta terapéutica se estableció de acuerdo a los siguientes criterios: a) Si a los 4 meses el PSA y la DHT descienden mas de 15% (valor que tiene en cuenta el coeficiente de variación del método) repetir control a los 6 meses. Si descienden menos de 15% repetir a los 4 meses. b) Si PSA desciende (más de 15%) y la DHT se mantiene o asciende, aumentar la dosis de dutasteride y repetir control a los 6 meses, c) Si el PSA y la DHT se mantienen igual al basal, aumentar la dosis de dutasteride y nuevo control a los 4 meses y, d) si el PSA asciende (mas de 15%) y la DHT desciende repetir determinaciones a los 2 meses y si el ascenso del PSA es igual o mayor propuesta de PBP.   

Resultados:

En 116 hombres entre 28-82 años (~68.3)se efectuaron 196 determinaciones de DHT plasmática registrando entre 8 y 835 pg/ml (~154.1). En 23 hombres sin cáncer (tabla 1), edad 38-80 años (~65.30±9.72), PSA 0.12 a 14.8 ng/ml (~6.05±4.41) la DHT basal varió entre 165 y 720 pg/ml (~343.78±136.30). En 15 hombres con CaP (tabla 2), edad 54-78 años (~68.13±6.27), PSA 0.04 a 39.2 ng/ml (~12.25±11.73)la DHT basal osciló entre 150-835 pg/ml (~303.80±166.06).) no habiendo diferencias significativas entre ambas poblaciones.  

En 3 pacientes en “off” de bloqueo con ETEI (tabla 3)que iniciaron dutasteride en el último período, la duración de los períodos "off", la T y el PSA inicial y final, el tiempo de duplicación del PSA y la DHT final fueron para cada paciente: (#1) 190, 203, 196, 206, 197, comienza dutasteride 0.5/día y 1240 días; 0.3 - 1.7, 0.4 - 2.5, 0.1 - 1.8, 0.1 – 1.4 , 0.2 – 1 y 0.4 - 2 ng/ml; 0.1- 14.5, 0.8 -18.5, 0.1 – 29.3,  0.2 – 18.7, 0.5 – 32.9  y 1.2 - 12 ng/ml y 0.3, 2, 0.8, 1.8 y 3.3 meses respectivamente y la DHT 55 pg/ml. (#2) 249, 328, 210 comienza dutasteride 0.5/dia y 1253 días; 0.3 – 4.8, 0.2 – 3.6, 0.1 – 1.9 y 0.1 – 2.7 ng/ml; 0.5 - 34, 0.8 - 19.7, 0.1 – 23.3 y 0.8 – 12.8 ng/ml y 1.3, 2.8, 1.7 y 13.8 meses respectivamente y la DHT 48 pg/ml . (#3) 307, 349  comienza dutasteride 0.5/día y 1382 días; desde 0.3 – 2.6, 0.1 – 4.5 y 0.1 – 7.8 ng/ml; 0.2 - 22, 0.2 – 9.6, y 1 – 16 ng/ml y 1, 4, 2, 1 y 7 meses respectivamente y la DHT 50 pg/ml. La prolongación de la duración del último período “off” fue, 526%, 378% y 321% respectivamente.

Veinte pacientes (tabla 4) con PSA entre 2.1 y 14.9 ng/ml (~8.81±3.77) se incluyeron en el grupo de riesgo, 14 en el grupo 1, 2 (4-5) en el grupo 3, 1 (13) en el grupo 4, 3 (7-15-19) en el grupo 5. A 18 se administró 0.5 mg de dutasteride y el PSA descendió 29% (~28.72±41.23),  a 6, 1 mg y el PSA bajo 36% (~35.66±15.98) mientras que la DHT con 0.5 mg de dutasteride en 9  bajó 46% (~46.11±62.88) y con 1 mg en 6 bajó 40% (~39.5±42). El PSA en 13 descendió > 15% (16.9 – 64),  < 15% en 4 (0. 001, 9.5 y 12.5%) y ascendió en 4 (18 – 63); la DHT no varió en 1, descendió <15% en 1, y >15% en 13 (38-90%) y ascendió en 2 (40 y 100.4%) (uno bajó al aumentar la dósis y otro con severa infección osea), en 3 falta control. En 9 el PSA descendió >15% junto con la DHT, en 4 >15% sin registro de DHT1 y DHT2 baja (18, 95, 25,78 ), 2 con descenso de DHT y PSA <1%, 1 aumento de PSA sin modificación de DHT y, en 3 descenso de DHT  y aumento de PSA (18, 33 y 21%). En 1 falta control. 

Discusión:

Este trabajo se origina al comprobar que en los ensayos y comunicaciones referidas^3-10 no se publican las cifras de DHT despues de la administración de una dosis única de 5ARI con el objeto de descenderla y disminuir el PSA. Esta omisión en la ecuación: medicación àefectoàresultado, impide que en caso de falta o escasa respuesta del PSA e ignorando el valor de la DHT, se pueda modificar (aumentar) la dósis y evitar precipitar un diagnóstico o tratamiento.

En pacientes con o sin CaP sin 5ARI ni bloqueo androgénico, los niveles de DHT séricos basales no registraron diferencias significativas por lo que carece de valor como marcador de cáncer. Por otra parte¹⁸ se ha comprobado que la DHT tisular (próstata)  antes y despues del bloqueo androgénico se mantiene más alta en los cánceres de alto grado (Gleason 7-10) que en los de menor grado (Gleason ≤ 6) lo que además de sugerir la producción de andrógenos intracelulares por la célula prostática podría constituirla como un marcador para los de alto grado. Obviamente en nuestra serie no se realizaron determinaciones de DHT tisular.

Con la categorización de pacientes en los grupos de riesgopara CaP que hemos ideado se intenta: evitar, postergar y/o reducir el número de PBP con resultado negativo que en nuestro medioalcanza a más del 70%¹⁹ situación que de por sí genera grandes inconvenientes^20-23al paciente y familiares. Por otra parte desde hace tiempo se propone la utilización de grupos de riesgo²⁴ como también la administración de dutasteride para optimizar el PSA para el diagnóstico del CaPya que el 5ARI  actuando sobre la DHT bloquea las células prostáticas benignas y las cancerosas indolentes²⁵.reduciendo el PSA que producen. Asimismo en otros casos para evitar la repetición de PBP^26-27 3, 4 o más con las controversias sobre que conducta seguir²⁸. Al relacionar el examen físico (TR) con los niveles de DHT y PSA se ha podido seguir un grupo de pacientes en los que, hasta ahora, se ha logrado postergar/evitar la PBP. Existe consenso reciente^29-33 que en un paciente en tratamiento con 5ARI, la suba del PSA por arriba del nadir, que puede demorar hasta 6 meses en alcanzarse, debe controlarse atentamente. Es en estas circunstancias cuando dosar DHT permite proponer un cambio de dosis (duplicar o triplicar) o de 5ARI³⁴, como hemos realizado en una ocasión, para incrementar el descenso o, si ha descendido y el PSA crecido, proponer una nueva biopsia. Hasta el momento en ninguna de las publicaciones disponibles se ha propuesto la variación de la dosis de 5ARI y, en vista de nuestros resultados, la consideramos una opción útil. De esta manera se podría proponer la administración de 5ARI solo a hombres con PSA elevado y alto riesgo evitando el intento de administración indiscriminada a toda la población³⁵

En los períodos “off” durante el bloqueo intermitente con estrógenos transdérmicos escrotales¹⁷ el uso de los 5ARI con dosaje de DHT  ha permitido en algunos casos ampliar la dosis y prolongar el tiempo sin bloqueantes directos de la T reproduciendo otros resultados.³⁶

Cabe destacar que la comunicación adecuada con el paciente y familiares respecto a la conducta a seguir y sus posibilidades facilita enormemente la propuesta que en general es bien recibida y aceptada.

Nuestra experiencia con el dosaje de DHT y su relación con el PSA es muy reciente, agosto 2010, por lo que el seguimiento de algunos pacientes ha sido breve. En la tabla con las variaciones en pacientes con o sin cáncer se observa una efectiva respuesta que debe seguir siendo controlada en el tiempo.

Conclusión:

Esta primera experiencia en la RA con la determinación de DHT resulta una valiosa ayuda en el seguimiento de los hombres con o sin CaP bajo tratamiento con 5ARI (en este caso dutasteride). Las cifras basales de DHT en hombres con o sín cáncer no muestran diferencias significativas por lo que la excluyen como marcador de CaP. La posibilidad de una mayor respuesta del PSA y la DHT al aumento de la única dosis hasta ahora utilizada permite un mejor seguimiento cuando las cifras del PSA no son satisfactorias. La inclusión de los pacientes en los grupos de riesgo para CaP controlados mediante TR, PSA y DHT puede resultar un intento valioso para tratar de disminuir el índice de PBP con resultados negativos. La administración de los 5ARI y el control mediante la DHT y el PSA ha prolongado en forma notable los períodos “off” de los tratamientos con bloqueo hormonal intermitente. Es necesaria la realización de nuevos estudios con mayor número de pacientes y la ampliación del nuestro para obtener resultados definitivos.  

Agradecimientos. Al Profesor Jaime Grin por la invalorable colaboración en la supervisión y análisis estadísticos.

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¿Que es la prostata y que ocurrio para que se conociera?

Podemos imaginar a la vejiga como un embudo que recibe la orina "fabricada" por los riñones y que se vacía a través de un conducto llamado uretra. Alrededor del cuello de ese embudo, rodeándolo como una "bufanda”, se encuentra la próstata. Su forma es parecida a una nuez, al nacer pesa unos pocos gramos y aumenta su tamaño hasta alcanzar a los 20 años alrededor de 18 gramos. Desde esa edad en adelante su crecimiento es más lento y aumenta cerca de 4 gramos cada 10 años. Es así que un hombre saludable de 60 años tiene una próstata con un volúmen “promedio normal" de 38 ml. (ó cm3) que aumenta 1.6% por año, equivalente a 0.5 ml.(medio cm3). Este crecimiento, debido a un proceso hormonal, es causado por aumento en el número de células y se conoce como hiperplasia prostática benigna o HPB.



La próstata puede sufrir enfermedades benignas, malignas ó infecciosas. La HPB se encuentra en el 50% de los hombres mayores de 60 años, y en 80% de los de 80 años. A su vez el cáncer histológico (que sólo es el hallazgo de algunas células cancerosas en una biopsia de próstata o en una autopsia y no la enfermedad) se halla entre el 40% y el 50 % en los hombres mayores de 65 años y en más del 60% de los de 85 años. Las infecciones o "prostatitis" son muy comunes, más frecuentes en la época de mayor actividad sexual y la mayoría de las veces asintomática. Se calcula que el 50% de los hombres de 50 años han tenido en su vida algún episodio de prostatitis, las más de las veces desconocido.



Por la ubicación de la próstata todas sus enfermedades pueden comprimir la uretra ó irritar la vejiga provocando síntomas tales como: dificultad o retraso para iniciar la micción, aumento en el número de micciones nocturnas, urgencia miccional y/o goteo al finalizar.



El agrandamiento benigno de la próstata es un proceso muy común y sus síntomas a veces muy molestos. Hasta hace poco tiempo el único tratamiento posible era el quirúrgico y con ese fin, en USA, en 1988 se realizaron más de 400.000 operaciones. Con posterioridad aparecieron medicamentos destinados a intentar controlar los síntomas y a veces el tamaño de la próstata permitiendo, en muchos casos, evitar o postergar la cirugía. La difusión masiva por lo medios de esta atractiva variante terapéutica llevó a la próstata a mejor conocimiento público.



Con respecto al cáncer de próstata, la utilización de nuevas técnicas diagnósticas ha producido un notable aumento en el número de cánceres diagnosticados colocándolo como foco de atención de la salud del hombre. Esto provocó una notable difusión de la enfermedad, estimulando al hombre y a sus familiares en la búsqueda de un ansiado y supuesto “diagnóstico precoz". La información disponible es en ocasiones incompleta ó distorsionada pudiendo llevar al hombre desprevenido y/o asustado a situaciones difíciles o peligrosas.



Las cifras estadísticas provienen de países europeos y de USA. Los datos de países de habla hispana, excepto España, son en general incompletos.

Doctor Fernando J. Prémoli

www.doctorprostata.com

¿Es frecuente el cáncer de próstata?

En USA durante 40 años, 1945-85, la frecuencia del cáncer de próstata oscila en alrededor de 45 casos cada 100.000 hombres. A partir de 1988 creció violentamente a 102 casos cada 100.000. En 1986 se registraron 70.000 nuevos casos, 167.000 en 1993, 200.000 en 1994, 244.000 en 1995, 300.000 en 1996, 200.000 en 1997, 180.400 en 2000, 198.000 en 2001 y 221.000 en 2002. A su vez en 1999 murieron 31.900 hombres, en 2001 31.500 y en 2003 29.000. Del total de cánceres diagnosticados en el hombre (pulmón, colon, etc.) 33% son de próstata y solo 13% del total de muertes por cáncer lo son por la próstata. A su vez, de cada 100 hombres con diagnóstico de cáncer de próstata menos de 3% van a morir por causa del cáncer. A propósito conviene destacar, que de los 32.000 muertos en 2002 30% tenían más de 85 años y 50% más de 80 años.

¿A qué se debe este aumento?

El responsable de esta oleada de nuevos cánceres es una substancia presente en la sangre de todos - hombres y mujeres, jóvenes y viejos - denominada antígeno prostático específico (APE) y en inglés PSA (Prostatic Specific Antigen) aislado por primera vez en 1978 y producido casi exclusivamente por la célula prostática ya sea benigna o maligna. La célula prostática benigna es la que produce más PSA, a razón de 0.03 a 0.05 ng/ml. (nanogramo por mililitro) por gramo de tejido. La célula maligna no produce más PSA que la benigna, sin embargo en el cáncer, el PSA aumenta por que hay muchas más células y el tejido normal se rompe y "filtra" más PSA. Toda lesión provocada por: masajes, sondas, infecciones y otros, aumentan el PSA por el mismo mecanismo. En general en el c�ncer los valores de PSA son m�s altos que en la pr�stata normal lo que permite usarlo como orientador diagn�stico. Aviso al lector: Un problema a�n no resuelto es qu� valor es "normal" y cu�l el sospechoso de c�ncer. Se toma como l�mite para el m�todo inmunoradiom�trico 4 ng/ml. hall�ndose m�s c�nceres por arriba que por abajo de esta cifra. Sin embargo entre 4 y 10 ng/ml., 25 a 30 % de los casos no tienen c�ncer y por debajo de 4 ng/ml., alrededor de 25 a 30% tienen c�ncer. Esto hace que se haya propuesto bajar a 2.5 ng/ml el l�mite m�ximo del valor orientador. Para aumentar la sensibilidad del PSA se lo relaciona con la edad: a mayor edad, cifras "normales" m�s altas; con el tama�o: por cada mililitro de aumento de vol�men el PSA sube 4%. En una pr�stata de 30 gramos el PSA aumenta 0.04 ng/ml. por cada cent�metro c�bico (ml.) de crecimiento. Con la misma finalidad se usan el PSA libre, la densidad del PSA y otros para determinar si un valor por arriba del l�mite tiene razonables posibilidades de corresponder a un c�ncer.

¿Puede el PSA sustituir al Tacto Rectal (TR)?

Hasta el descubrimiento del PSA el método usado para evaluar la próstata era el TR efectuado por un profesional experto. Consiste en el examen de la próstata por medio de un dedo enguantado introducido en el ano del paciente. Pese a la resistencia de algunos hombres fue y sigue siendo indispensable en el examen físico de todo hombre mayor de 50 años con y sin síntomas urinarios, y de cualquier edad con síntomas. Los hallazgos del TR más el PSA aumentan su capacidad para sospechar un cáncer. Un TR normal no excluye la posibilidad de cáncer, pero un TR (realizado por un experto) sospechoso con PSA "normal" sugiere una biopsia.

Condiciones para la realización del PSA

Aviso al lector: Es recomendable efectuar el análisis en un lugar de confianza y con experiencia, como así también no hacerlo después de un TR, una eyaculación o si existe una infección urinaria ya que el resultado puede alterarse. Asimismo es preciso conocer que método se utiliza para su determinación y cuales son sus valores de referencia.



Esta recomendación es sumamente importante ya que en los últimos años se han introducido tecnologías, entre otras, quimioluminiscencia, para la que no se conocen sus valores de referencia. Es así que no pueden utilizarse los valores de la técnica hasta ahora utilizada, Inmuno-Radio-Metrica – IRMA; como referentes porque sus resultado son sensiblemente inferiores a la “nueva” que encuentra valores altos que atemorizan al hombre e inducen a los profesionales a realizar estudios y exámenes innecesarios.

Me hicieron un PSA y dio 5 ó 7 ó ? ng/ml, ¿qué hago?

Esta pregunta es muy común en la práctica diaria. En primer lugar NO asustarse, NO tomar esa cifra como definitiva y NO aceptar ningún otro examen sin conocer todo lo que sigue. Preguntas al lector: ¿Qué edad tiene?, no es lo mismo 5 ng/ml. en una persona de 50 años que en una de 70. ¿El análisis se hizo a raíz de una consulta por síntomas urinarios ó junto con otros como control general de salud?. ¿Fue solicitado por un especialista o lo requirió un profesional general en forma espontánea o inducido por usted?, ¿Se ha hecho este análisis antes?, ¿Cuál fue el resultado?. ¿Le han revisado la próstata recientemente? ¿Toma alguna medicación para la próstata?. ¿Tiene una infección en la orina o en la próstata? Recomendación al lector: Repita el análisis en un laboratorio de confianza. Información útil: el PSA es un análisis que a veces varía por las razones expresadas y otras (las más) por causas desconocidas. Es fundamental antes de cualquier decisión verificar si efectivamente está elevado. Consejo al lector: Hacer un PSA no es igual a realizar un análisis para determinar el azúcar en la sangre o el colesterol, una cifra dudosa puede desencadenar una serie de procedimientos muchas veces molestos y en ocasiones peligrosos. Por lo tanto, repita siempre el PSA y jamás deje de hacerlo antes de la propuesta de una punción biopsia.

Me dijeron que tengo que hacerme una biopsia de próstata

El diagnóstico oficial de cáncer se hace con el estudio de un trozo de tumor por parte de un especialista llamado patólogo. ¿Qué es una biopsia de próstata y cómo se hace? Consiste en la extracción de trozos de próstata mediante una punción con una aguja especial. Puede hacerse a través del recto y guiada por el dedo del especialista tomando varios trozos (cilindros) de tejido en la zona que el TR señala como sospechosa. Más frecuentemente se efectúa utilizando un ecógrafo transrectal colocando en el recto una especie de sonda (transductor) que visualiza la próstata en una pantalla y guía las punciones. El estudio se hace habitualmente con anestesia local y provoca diversas molestias. Es fundamental la limpieza del intestino con enemas y la administración de antibióticos para disminuir las posibilidades de infección. El procedimiento lleva pocos minutos y generalmente no interrumpe el trabajo habitual del hombre. Posteriormente puede haber ardor al orinar, sangre en orina y semen que dura pocos días. No alarmarse. No debe haber fiebre ni trastornos urinarios que impidan la micción. Si esto ocurre consulte con el profesional que le hizo el estudio.



La parte decisiva de la biopsia corresponde al patólogo quien debe ser un experto. En su informe dirá: si hay o no cáncer, en cuántos trozos de la punción lo encuentra, cuanto de cada trozo está invadido, cómo son sus células, qué tipo y grado (de acuerdo a la clasificación de Gleason de I a V grados) y cómo lo clasifica. Todo esto es imprescindible para confirmar el diagnóstico y permitir que el urólogo, teniendo en cuenta: características del TR, edad, expectativas de vida y salud del hombre sugiera el pronóstico y proponga tratamiento. Para la interpretación del material extraído se necesita un patólogo con vasta experiencia por lo que cada vez es más frecuente la realización de una “segunda opinión patológica” por un experto que revisa las muestras y da su parecer coincidente o no con la primera. Antes de recibir cualquier tratamiento local, quirúrgico o radiante, sin retorno posible resulta obligatoria la segunda opinión que puede hacer variar la propuesta terapéutica.

Me dijeron que mi próstata es benigna pero que mejor me opere para evitar el cáncer

El agrandamiento benigno de la próstata, adenoma de próstata, ó HPB nada tiene que ver con el cáncer. Son enfermedades diferentes y un agrandamiento benigno NO degenera en cáncer. Puede ocurrir que al operar un agrandamiento benigno cuando el patólogo estudia el tejido extraído encuentre en su interior un pequeño cáncer. Esto se llama cáncer incidental o hallazgo ocasional y sucede en menos del 2 a 3 % de las cirugías por HPB y nada tiene que ver que esta. En estos casos habitualmente el pronóstico es muy bueno y generalmente no necesita ningún otro tratamiento. Por lo tanto, si Usted tiene una HPB sin síntomas o con síntomas leves que responden al tratamiento médico no crea que operándose pueda evitar que en el futuro se desarrolle un cáncer porque si este aparece lo hará en la parte de la próstata que en este tipo de cirugía no se saca ni se debe sacar.

Me dijeron que tengo un cáncer de próstata y que tengo que operarme urgente

El tratamiento quirúrgico del cáncer de próstata en NINGUNA circunstancia es una urgencia y es frecuente que se presione al hombre con la amenaza que si no lo hace su vida corre peligro inminente. La cirugía para el cáncer es la prostatectomía radical o total que no es la misma que se utiliza en el crecimiento benigno o HPB.



Frente a la opción quirúrgica hay dos preguntas fundamentales: ¿el cáncer que padezco es una enfermedad localizada o sistémica? y, a mi edad, (más o menos 70 años) ¿se justifica hacer un tratamiento de este tipo? o puedo optar por otros que me posibilite una buena sobrevida sin complicaciones evitables. Enfermedad localizada es la que está solo dentro de la próstata y es la única que puede ser curada con tratamientos locales como la cirugía o las diversas formas de radioterapia. Enfermedad sistémica significa que el cáncer ya salió de la próstata aunque sea mínimamente y no se cura con un tratamiento local. Sería lo mismo que a un diabético descompensado se le amputaran un dedo infectado para curar la infección. En USA se efectúan 130.000 prostatectomías radicales anuales y, pese a la tecnología diagnóstica disponible, al estudiar la próstata extirpada el 40% no tiene enfermedad localizada y necesita un tratamiento adicional. La cirugía del cáncer de próstata no es un procedimiento simple ni inocuo y tiene complicaciones como la incontinencia de orina y la impotencia. Por tanto se deberá estar muy seguro del diagnóstico de enfermedad localizada. El orientador más importante es el examen patológico y el grado del cáncer. Si el patólogo encuentra en la biopsia cáncer con grado IV de Gleason es muy probable que la enfermedad NO ESTÉ localizada y los tratamientos locales resulten inútiles. Por el contrario el hallazgo de grados de Gleason muy bajos I y II cuestionan la necesidad de tratamiento quirúrgico oponiéndole la observación o un tratamiento más conservador. Consejo para el lector: No se apure, tómese su tiempo, busque una segunda opinión. La cirugía es un tratamiento definitivo SIN retorno. Incluso, si lo desea, mientras toma su tiempo puede hacer un tratamiento hormonal que va a contener y hacer retroceder la enfermedad antes de su decisión.

Mi Padre murió y tenía un cáncer de próstata. ¿Que debo hacer?

Las siguientes son preguntas fundamentales ¿su Papá murió por el cáncer ó por otra enfermedad y además tenía un cáncer?; ¿a qué edad le apareció el cáncer?, ¿más cerca de los 50 años que de los 70?; ¿alguna otra persona de su familia, tíos, hermanos tienen o han tenido cáncer de próstata? y ¿qué edad tiene Usted?.



El cáncer de próstata hereditario o familiar se halla en alrededor de 10-15% de los casos. Se llama cáncer familiar cuando se encuentra en tres generaciones, abuelo, padre e hijo ó cuando hay padre y hermano/s con cáncer y se diagnosticó alrededor de los 50 años. La edad es importante porque si en su caso existe esta posibilidad conviene investigarlo temprano, incluso antes de los cuarenta años con control periódico y análisis de PSA. Ante cualquier duda una biopsia puede ser útil. Consejo al lector: Si su Papá murió a los 75 años ó más no se haga mucho problema, sus posibilidades son casi iguales a las de cualquier otro hombre sin antecedentes familiares.

Cómo se trata el cáncer de próstata

Advertencia al lector: Como se dijo más arriba, además de la edad la condición básica para indicar un tratamiento es saber si la enfermedad es localizada ó sistémica y el dato más importante es saber si en la biopsia hay tumor grado IV de Gleason. De ser así existen grandes posibilidades que el cáncer NO sea localizado y NO se beneficie con tratamientos locales. 

Tratamiento de la enfermedad localizada

Se trata con cirugía radical, radioterapia, crioterapia y en ocasiones con conducta expectante (watchfull waiting) ó seguimiento activo (active surveillance) dependiendo de: edad y deseo del paciente, expectativa de vida, tipo de tumor y tecnología adecuada. La cirugía ya fue descripta. El tratamiento con rayos requiere: equipamiento de última generación y personal con experiencia. Se utiliza: radioterapia conformada tridimensional que dirige el rayo con precisión al tumor y braquiterapia. En esta última se colocan partículas radioactivas (semillas radioactivas) de acción local dentro de la próstata. En ocasiones se utilizan juntas.



En tumores de bajo grado de malignidad, edad mayor a 65-70 años o negativa del hombre a otra conducta, una opción terapéutica practicada cada vez más frecuentemente es la vigilancia activa (active surveillance) consistente en no efectuar tratamiento y controlar la evolución de la enfermedad con análisis periódicos y eventualmente, más adelante otra biopsias. En caso que con el correr de los años se detecten cambios que indiquen la necesidad de un tratamiento local no hay problema en realizarlo ya que en la gran mayoría de los casos resulta tan efectivo como si se hubiera efectuado en el primer momento. Los resultados y complicaciones de la cirugía y la radioterapia son muy parecidos, por lo que de considerarse indicados, la elección depende de cada caso en particular. Consejo para el lector: Tómese su tiempo y recuerde que lo más importante es saber si la enfermedad es localizada ó sistémica y si por las características del tumor y del paciente no es posible efectuar vigilancia activa.

Tratamiento de la enfermedad sistémica

El cáncer de próstata depende casi exclusivamente de los andrógenos (hormonas masculinas), y de ellos de la testosterona producida por los testículos. El descenso de la testosterona detiene, mejora y hasta hace retroceder el cáncer y sus síntomas. Fue Huggins en 1941 quien asoció la eliminación de la testosterona con la mejoría del cáncer, indicando la castración bilateral y/o la administración de estrógenos (hormona femenina). El tratamiento hormonal se transformó en la mejor opción para el cáncer sistémico, situación que persiste hasta nuestros días. El descenso de la testosterona provoca síntomas generales, pérdida de libido y de erecciones y a veces hinchazón de los pechos. Para descender la testosterona se utilizan diversos medicamentos, algunos los denominados análogos de LHRH, actúan sobre la hipófisis frenando su estímulo sobre el testículo deteniendo la producción de testosterona y otros, los antiandrógenos que impiden que la testosterona se transforme y actúe. Se administran en forma inyectable o por vía oral. El primer tratamiento hormonal utilizado fueron los estrógenos (hormona femenina), pero las altas dosis usadas y la administración por boca provocaban en algunos casos efectos cardiovasculares por lo que fueron parcialmente dejados de lado. Sin embargo el reciente descubrimiento de su acción directa sobre la célula cancerosa y la comprobación que por otra vía de administración, distinta a la oral, los efectos cardiovasculares disminuyen o se eliminan aconsejan nuevamente su uso. A esto se agrega la enorme diferencia de costos, ya que un tratamiento con estrógenos cuesta menos del 10% que el de un tratamiento con análogos y antiandrógenos, por lo que su uso es muy recomendable. Por otra parte la utilización del tratamiento intermitente alternando períodos con y sin hormonas es una muy buena opción terapéutica. Desde hace 10 años usamos parches de estrógenos transdérmicos como tratamiento en los cánceres de próstata no localizados y en algunos localizados. Los resultados son excelentes, sin efectos cardiovasculares indeseables y con una espectacular reducción en los costos. Por otra parte un trabajo que resume nuestros resultados con estrógenos transdérmicos en los cánceres de próstata avanzados obtuvo el “Premio al mejor aporte al Tema Central” en el Congreso Argentino de Urología 2005.

Consideraciones finales

El propósito de este artículo es aumentar el conocimiento que el hombre y su entorno tienen sobre una enfermedad que genera muchas polémicas. Lo aquí expresado, más el conocimiento que pueda adquirir posteriormente le permitirá efectuar la mejor elección para si mismo y su familia.



Para información y bibliografía sobre este artículo así como para consultas por casos personales dirigirse a: LALCEC Rosario ó directamente al autor Dr. Fernando Premoli: fernandopremoli@argentina.com